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从实验药理学到临床医学的肝保护中草药,水飞蓟素

<p>由Pradhan,S C; Girish,C Silymarin,一种来自'奶蓟'(Silybum marianum)植物的黄酮木脂素,几乎专门用于肝脏保护,仅在德国就有1.8亿美元的生意</p><p>在这篇综述中,我们讨论了它在肝脏疾病中的安全性,有效性和未来用途水飞蓟素的使用可以取代聚醚配方,避免标准化,质量控制和重金属或细菌毒素污染的主要问题水飞蓟素由四种黄酮木脂素异构体即水飞蓟宾,异水飞蓟宾,水飞蓟宾和水飞蓟宾组成,其中水飞蓟宾最多活性和常用水飞蓟素口服吸收,主要通过胆汁排泄,因为硫酸盐和结合物水飞蓟素在实验动物的实验性肝病的各种毒性模型中提供良好的保护它起抗氧化,抗脂质过氧化,抗纤维化,抗炎,作用稳定,免疫调节和肝脏再生机制S. ilymarin在酒精性肝病,肝硬化,鹅膏菌中毒,病毒性肝炎,毒性和药物性肝病以及糖尿病患者中具有临床应用尽管水飞蓟素不具有抗肝炎病毒的抗病毒特性,但它促进蛋白质合成,有助于肝脏组织再生控制炎症,增强葡萄糖醛酸化并防止谷胱甘肽耗尽水飞蓟素可能被证明是一种有用的药物,用于肝胆疾病的肝保护和药物引起的肝毒性非传统使用水飞蓟素可能作为一种新的方法来保护其他器官因为它具有良好的安全性,更好的患者耐受性和有效药物以合理的价格,在不久的将来新的衍生物或这种药物的新组合可能被证明是有用的关键词肝炎 - 肝保护 - 肝毒性 - 草药 - 牛奶蓟 - 水飞蓟素介绍和历史cal aspect方式水飞蓟(Silybum marianum),俗称“奶蓟”(家庭:菊科/菊科植物),是治疗肝病的最古老,最彻底研究的植物之一</p><p>植物本身在岩石土壤中生长为大蓟,大紫色开花头叶子的特征是乳状的静脉,植物的名称来源于此.1牛奶蓟的提取物早在公元前4世纪被用作一般药用植物,并首次由Theophrastus报告2在公元1世纪,Dioskurides使用这种植物作为催吐剂和一般药用植物2它在16世纪成为肝胆病的首选药物,该药物于1960年在中欧再次复活1,2该植物的活性成分来自干燥的种子,由四种黄酮木脂素组成统称为水飞蓟素的Wagner等人3对这些活性化合物进行了表征,Flora等人4对其历史,性质和临床特征进行了综述</p><p>效果水飞蓟素在治疗肝病方面的潜在益处引起了许多争议这种草药的安全性和有效性已经通过Sailer等人的综述Silymarin的系统方法进行了分析,Silymarin是一种主要用于仅在德国,肝脏疾病就达1.8亿美元值得注意的是,1992年至1996年间,德国的草药销售增长了两倍,接近肝脏诊所的门诊患者中有将近三分之一使用了自然疗法2其中已证实具有抗氧化作用的黄酮类化合物或甘草甜素,phyllanthin,水飞蓟宾,胡黄碱和黄芩素等抗癌作用,可作为肝脏保护药物进一步开发的主要化合物2然而,草药制剂和天然产品面临许多重大问题,如标准化和质量控制,此外,使用此类药物的临床研究在肝病中缺乏适当的患者选择,随机化,安慰剂对照以及在死亡,肝移植,组织学文献和酶标记等终点中的正确使用本评价讨论了水飞蓟素在进行实验和临床试验中治疗肝脏疾病的安全性,有效性和未来用途通过PubMed进行了文献检索,并回顾了过去16年(1990-2005)发表的科学论文 一些较旧的参考文献也提供了历史文献也包括新的水飞蓟素应用,通过给予非药物的非传统用途,以保护除肝脏之外的其他器官化学水飞蓟素水飞蓟素是从奶蓟植物的干燥种子中提取的,在那里它存在的浓度高于植物的其他部分1活性成分首先在1968-19743期间进行了分离和化学表征</p><p>之后,Sonnenbichler和Zetl6报道了水飞蓟素对RNA,蛋白质和DNA合成的生化作用</p><p>水飞蓟素是一种复杂的混合物</p><p>四种黄酮木脂素异构体,即水飞蓟宾,异水飞蓟宾,水飞蓟宾和水飞蓟素,经验式为C ^ sub 25 ^ H ^ sub 22 ^ O ^ sub 10 ^(图)水飞蓟素与类固醇激素的结构相似性被认为是其蛋白质的原因合成促进作用异构体中的水飞蓟宾是主要的和最活跃的成分,代表约60-70 p其次是水飞蓟素(20%),水飞蓟宾(10%)和异山梨糖醇(5%)5硅脂(IdB 1016)是水飞蓟宾 - 磷脂酰胆碱复合物,可确保水飞蓟宾生物利用度大幅提高7药代动力学水飞蓟素不溶于水飞蓟宾</p><p>水通常作为糖包衣片剂8或作为包封的标准化提取物给药1口服途径的吸收低至24小时从大鼠胆汁中回收的水飞蓟宾的2-3%约20-40%的给药剂量水飞蓟素在胆汁中作为人体内的硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物排出5口服剂量后的血浆峰值在实验动物和人类中以4-6小时达到,而消除半衰期约为6小时,据报道,6名健康志愿者口服240 mg水飞蓟宾后的药代动力学变量(平均值±SD)如下:吸收半衰期017 009 h,消除半衰期632 394 h,最大血浆浓度034 0 16μg/ ml和最大血浆浓度时间132 045 h12使用水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物的药代动力学研究显示,健康人受试者中水飞蓟宾的口服生物利用度增加,可能是由于药物复合物对药物通过胃肠道的促进作用</p><p> 7,13 Silybin dihemisuccinate在紧急情况下给予Amanita phalloides中毒14实验药理学世界各地的各种研究人员通过使用对乙酰氨基酚,四氯化碳,对实验动物的部分肝切除模型和毒性模型证明了水飞蓟素的肝保护活性</p><p>乙醇,D-半乳糖胺和鹅膏毒素肝素切除术:部分肝切除术的大鼠,其中70%的肝脏被去除,当进行水飞蓟素预处理时,显示DNA,RNA,蛋白质和胆固醇的合成增加,表明肝脏再生15,16有趣,增加的蛋白质在部分肝切除的受损肝脏中发现了合成,但在各自的对照中没有发现.17蛋白质合成增加的机制尚不清楚,但可能是水飞蓟素启动生理调节剂,因此水飞蓟宾适合聚合酶上的特定结合位点,因此刺激核糖体的形成18可能水飞蓟素能够进入细胞核并特异性地刺激RNA聚合酶I,因为它与类固醇的结构相似性已经发现水飞蓟素抑制核因子κB(NF-κ-B)DNA结合活性及其依赖性基因表达5四氯化碳:在各种化学试剂中,四氯化碳(CCl ^ sub 4 ^)已经对其肝毒性进行了深入研究[19]</p><p>研究了各种保肝剂对四氯化碳20水飞蓟素对化学性肝损伤的有益作用</p><p> CCl 2的各种多聚体制剂诱导肝毒性在大鼠中,导致转氨酶水平升高完全正常化21Mouriel和Mourelle22发现水飞蓟素治疗完全保护了胆固醇磷脂和鞘磷脂的膜比率的有害增加:磷脂酰胆碱在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠中慢性CCl ^ sub 4 ^诱导的肝损伤用口服水飞蓟素治疗,50mg / kg给药5天 与对照组相比,用CCl ^ sub 4 ^预处理的动物肝脏中的胶原蛋白含量增加了大约四倍</p><p>它防止了大鼠的肝硬化变化</p><p>它还使肝脏胶原蛋白含量降低了55%</p><p>对乙酰氨基酚:对乙酰氨基酚是镇痛药和解热药已知在毒性剂量下引起小叶中心肝坏死的药剂水飞蓟素在动物模型中对对乙酰氨基酚诱导的毒性具有保护作用Ramellini&Meldolesi24在对大鼠肝细胞的体外研究中表明,水飞蓟素处理使肝脏的生化参数升高归一化</p><p>由对乙酰氨基酚引起的血清通过其对质膜的稳定作用对穿心莲内酯和水飞蓟素对乙酰氨基酚诱导的胆汁淤积的比较研究产生了这些药物的剂量依赖性利胆和抗胆固醇作用25在我们的实验室中,对保肝草药水飞蓟素和穿心莲内酯进行了比较</p><p>实验有毒小鼠四氯化碳和对乙酰氨基酚的模型研究了水飞蓟素对各种参数的保肝作用,如肉眼可见的外观,显微镜观察及其作用机制,当给予小鼠100mg / kg ip剂量7天时,导致肝脏的强劲增长和肝脏组织的重量是四氯化碳治疗组的两倍以上它还减少并恢复了对乙酰氨基酚诱导的对乙酰氨基酚和四氯化碳模型的睡眠时间</p><p>进一步的水飞蓟素预防肝细胞坏死875%当受到扑热息痛诱导的肝毒性时,水飞蓟素的百分比然而,水飞蓟素对四氯化碳诱导的肝坏死的保护作用很小(仅16%)从这项研究中可以得出结论,水飞蓟素通过预防肝细胞坏死显示出肝脏保护的组织病理学证据或通过肝细胞再生26水飞蓟宾二琥珀酸盐,一种溶胶水飞蓟素黄酮类化合物具有保护大鼠免受急性对乙酰氨基酚肝毒性诱导的肝脏谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化作用,并显示水飞蓟素作为解毒剂的潜在益处27剂量相对较高(005 mmol / l),水飞蓟素已被证明能减少对乙酰氨基酚CYP 2E1介导甲氨蝶呤对人肝细胞的细胞毒性28对乙酰氨基酚,顺铂和长春新碱损伤的肾细胞的体外实验已经证明,在药物诱导的损伤之前和之后给予水飞蓟宾可以减轻或避免毒性作用29乙醇:急性和慢性给药乙醇使还原型谷胱甘肽(GSH)的肝含量急剧下降;一种重要的抗化学诱导细胞毒性的生物分子8水飞蓟素对乙醇诱导的损伤的保肝活性已经在不同的动物中进行了测试</p><p>乙醇的使用产生了血清丙氨酸转氨酶(ALT),天冬氨酸转氨酶(AST)和γ谷氨酰转移酶的显着增加( γ-GT)水平,降低和氧化谷胱甘肽比例受到干扰接受水飞蓟素的组没有显示出这些参数的任何显着变化,显示其对乙醇的保护作用30半乳糖胺:半乳糖胺产生肝损伤,其组织病理学变化类似于人类病毒性肝炎8由于抑制胆汁酸的合成以及它们与蛋白质的结合或胆汁系统的损伤,大鼠中的半乳糖胺给药产生胆汁淤积Saraswat等[31]报道了水飞蓟素与穿心莲内酯相比具有显着的抗胆汁剂作用</p><p>水飞蓟素在正常水中的作用已经在分离的大鼠肝细胞中显示升高的血清转氨酶和碱性磷酸酶,其不如CI-1,来自木豆的草药蛋白* 2铁:铁超负荷与肝损伤相关,其特征在于肝实质细胞中的大量铁沉积</p><p>导致纤维化并最终导致肝硬化33由于肝脏脂质过氧化增加引起的氧化应激是铁诱导肝毒性的主要机制水飞蓟素大鼠预处理减少了铁诱导的脂质过氧化和血清酶水平的增加,如催眠睡眠中所述</p><p>表明他们的保肝作用34 Amanita phalloides toxin:在小鼠中,如果作为预处理或在Amanita毒素中毒后长达10分钟,水飞蓟素100%有效预防肝毒性如果在24小时35分钟内给予水飞蓟素,则可避免严重肝损伤并导致死亡</p><p>在摄入LD50剂量的Amanita phalloides(85 mg / kg)后5-24小时给予水飞蓟素时没有死亡,相比之下,对照组中有33%,肝酶和肝脏活组织检查显示水飞蓟素在治疗后具有显着的保护作用.36水飞蓟素也被发现保护肝细胞免受缺血引起的损伤37,辐射38和病毒性肝炎1作用机制使用不同肝毒性物质的临床前研究表明,水飞蓟素具有多种作用作为保肝剂</p><p>由于蛋白质合成增加,抗氧化特性和细胞再生功能被认为是最重要39(i)抗氧化特性:自由基,包括超级氧自由基,羟基自由基(OH),过氧化氢(H ^ sub 2 ^ O ^ sub 2 ^)和脂质过氧化物自由基与肝脏疾病有关40这些活性氧(ROS)是生化过程的正常结果在体内和由于增加暴露于异生素41的结果自由基损伤的机制包括ROS诱导的细胞膜双层中多不饱和脂肪酸的过氧化,这导致脂质过氧化的链式反应,从而破坏细胞膜并进一步引起膜脂和蛋白质的氧化随后细胞内容物包括DNA,RNA和其他细胞成分被破坏42水飞蓟素的细胞保护作用主要归因于其抗氧化和清除自由基的特性水飞蓟素还可以直接与细胞膜成分相互作用,以防止任何异常</p><p>脂质组分的含量负责维持正常的流动性22(ii)刺激蛋白质合成:水飞蓟素可以进入细胞核并作用于RNA聚合酶,从而导致核糖体形成增加</p><p>这又加速了蛋白质和DNA的合成6这一作用对受损肝细胞的修复和肝脏正常功能的恢复具有重要的治疗意义(iii)抗炎作用:对5-脂氧合酶途径的抑制作用导致白三烯合成的抑制是水飞蓟素的关键药理学性质白三烯(B ^ sub 4 ^)合成减少而前列腺素(E ^ sub 2 ^)合成不受影响在较高的水飞蓟宾使用浓度下,一项评估水飞蓟宾在分离的Kuppfer细胞中的作用的研究表明,对白三烯B4(LTB4)的形成具有强烈的抑制作用,IC 50亚值为15摩尔/ 1但是没有观察到效果</p><p>肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的形成43 NF-κB是炎症和免疫反应的关键调节因子水飞蓟素o抑制由冈田酸诱导的肝癌细胞系HEP G2中NF-κBDNA结合活性及其依赖性基因表达但TNF-α诱导的NF-κB活化不受水飞蓟素的影响,证明水飞蓟素具有通路依赖性抑制作用44用水飞蓟素处理的雄性BALB / c小鼠的体内研究结果表明,肠外给予水飞蓟素会导致低剂量T淋巴细胞的抑制和高剂量刺激炎症过程因此免疫系统对细菌感染的能力会增加高剂量,可能是这种类黄酮混合物的另外治疗应用45(iv)抗纤维化作用:肝纤维化可导致肝脏结构重塑,导致肝功能不全,门静脉高压症和肝性脑病这些过程涉及细胞和介质的复杂相互作用46 In初期阶段会出现肝实质细胞增殖的转化atic星状细胞(HSC)进入肌成纤维细胞被认为是纤维化过程中的中心事件水飞蓟素抑制NF-并且还阻碍HSC活化它还抑制参与信号转导的蛋白激酶和其他激酶,并可能与细胞内信号通路相互作用46(v)药物和毒素相关的肝脏损害:常用的药物会对肝脏产生毒性作用,几乎可以模拟肝脏的每一种自然疾病 在住院患者中约有2%的黄疸病因是药物诱发大约四分之一的暴发性肝衰竭病例被认为与药物有关早期检测需要确定药物相关的肝脏反应如果继续使用药物,严重程度会大大增加症状出现后或血清肝酶继续升高19由于药物引起的肝细胞损伤似乎是主要事件这很少是由于药物本身和毒性代谢物通常负责药物代谢酶激活化学稳定的药物产生亲电子代谢物这些有效的药物共价结合肝脏分子,如蛋白质和脂肪酸,这些肝脏分子对肝细胞的生命至关重要,随后坏死随之而来的是细胞内物质如谷胱甘肽的耗尽,这些物质能够优先与毒性代谢物结合</p><p>此外,代谢产物具有不成对的电子是由氧化反应产生的细胞色素P450的这种自由基也可以共价结合蛋白质和细胞膜的不饱和脂肪酸这导致脂质过氧化和膜损伤最终结果是肝细胞死亡与未能从细胞质泵送钙和抑制线粒体功能有关药物像对乙酰氨基酚和氟烷产生清晰切割区3肝脏坏死19水飞蓟素对细胞和线粒体/滴膜通透性具有调节作用,同时增加膜对抗异生生物损伤的稳定性47它可以通过占据结合来防止毒素吸收到肝细胞中这些作用以及抗过氧化性能使水飞蓟素成为治疗医源性和中毒性肝病的合适候选药物临床试验(i)酒精性肝病:长期饮酒会产生一定的影响临床证候与病理学研究脂肪肝,纤维化和肝硬化的变化唯一确定的治疗方法是戒酒和支持措施49动物研究26,27,30,31,45和临床试验1,2,4,5,8,41,50表明水飞蓟素可用于治疗3-6个月不同时期的早期或进行性肝损伤一些试验产生了相互矛盾的结果,这可能是由于患者的异质性,研究期间酒精消耗的变化和复杂性疾病发病机制Salmi和Sarna50的双盲对照研究评估了水飞蓟素对106例酒精性肝病患者的影响所有血清转氨酶水平升高(ALT和AST),90例确诊为组织学诊断试验期间酒精被禁止患者为随机分配到水飞蓟素组或安慰剂组,试验持续时间为4周,共有97名患者完成了研究(47名在silymari n组和安慰剂治疗组50例)与安慰剂相比,水飞蓟素的ALT和AST水平显着降低血清总胆红素和结合胆红素的降低没有显着差异在检查的亚群中,溴磺基酞(BSP)在第二次组织学检查的亚组中,水飞蓟素组(15个中的11个)比对照组(14个中的4个)更常发生组织学变化的正常化</p><p>在一项对36名患者进行的匈牙利研究中,与慢性酒精性肝病相比,剂量为420毫克/天的水飞蓟素导致血清转氨酶(AST,ALT和γ-GT)正常化,总胆红素和治疗6个月后肝脏活检组织学检查的改善另外在水飞蓟素组中发现前胶原III肽显着减少51在116例组织学患者的双盲对照研究中经证实,酒精性肝炎,420毫克/天的水飞蓟素3个月被发现可显着改变疾病的进程.52水飞蓟素组和安慰剂组的禁欲率相似,酒精性肝炎评分和血清氨基转移酶活性均有显着改善,水飞蓟素或安慰剂治疗1例水飞蓟素组和3例安慰剂组在试验期间死于肝功能衰竭,但无统计学意义 人体研究表明水飞蓟素一般无毒,无毒副作用,当给予成人时,剂量范围为240-900毫克/天,分两次或三次分剂量</p><p>超过1500毫克的高剂量/天,水飞蓟素可能产生通便作用,这可能是由于胆汁流量和分泌增加轻度过敏反应也已被注意到,但这种情况可能不需要停止治疗1水飞蓟素对乙醇代谢没有直接影响,并且没有减少作用乙醇水平或从体内排出乙醇的比率53(ii)肝硬化:在170例肝硬化患者的随机临床试验中,87例患者(酒精性46,非酒精性41例)接受水飞蓟素治疗,420毫克/天三次和83名患者(酒精45,非酒精38)接受安慰剂54平均观察期为41个月,24个辍学者中,14个在治疗组,10个在安慰剂组中安慰剂组中,31例死亡,死亡与肝脏疾病有关,其中31例治疗组24例死亡,死亡与肝脏疾病有关18例水飞蓟素组存活率为58%,安慰剂组存活率为39%亚组分析表明该治疗对酒精性肝硬化患者有效,最初评为Child A Pares等人55研究了水飞蓟素对肝硬化酗酒者的生存,临床和实验室变化的影响这项随机双盲多中心研究比较450用安慰剂(n = 97)三次分剂量(n = 103)mg /天,在组织学或腹腔镜检查证实的肝硬化中招募200名酗酒者</p><p>主要结果是死亡时间和次要结果是肝功能衰竭的进展存活率相似接受水飞蓟素或安慰剂治疗的患者,不受性别,酒精摄入持续性,肝功能不全的严重程度的影响肝脏活检中存在酒精性肝炎最近的一些试验结果不支持水飞蓟素使用Lucena等[56]对60例酒精性肝硬化患者进行了双盲安慰剂对照临床试验,其中含有水飞蓟素MZ-80(一种药物)制剂)剂量为150 mg tid,持续6个月所研究的参数为红细胞总谷胱甘肽含量,丙二醛(MDA)和Ⅲ型前胶原血清氨基末端肽酶(PIIINP)水飞蓟素产生谷胱甘肽的少量增加和脂质过氧化的减少在外周血细胞中但是实验室病理学指标并没有同时发生变化(iii)蘑菇中毒:水飞蓟素最显着的用途是治疗Amanita phalloides(死亡帽)中毒,这是一种在欧洲和北美鹅膏菌中广泛存在的有毒蘑菇</p><p> phalloides拥有两种极其强大的肝毒素,amanitin和鬼笔环肽(amanitin的LD ^ sub 50 ^是01 mg / kg体重)1苄基青霉素(3,00,000至10,00,000 U / kg /天)以及水飞蓟宾(20-50 mg / kg /天,静脉注射)显示对抗amanitin中毒有效以及其他支持措施没有控制除了一些案例研究或个案报告之外,还有一些治疗蘑菇中毒的试验Carducci等人14报告了一个由Amanita蘑菇(amatoxin)中毒的四口之家的报告,在那不勒斯的一家医院接受了严重的肝损伤,尽管他们采用标准疗法治疗,临床表现恶化至第3天,决定通过静脉注射途径加入水飞蓟宾半琥珀酸盐治疗后,给予水飞蓟宾治疗后,患者显示有利的病程,临床表现迅速减少</p><p>所有患者均出院第10-13天后2个月的后续调查显示肝胆胰回声未发现形态学改变调查人员认为水飞蓟宾可能发挥重要作用保护尚未受到毒素伤害的肝组织20年回顾性研究的结果来自北美和欧洲住院的2108名因35种蘑菇引起的amatoxin中毒的临床数据和幸存者与死亡人群的卡方统计比较治疗个体支持水飞蓟宾单独或组合使用57 (iv)病毒性肝炎:尽管水飞蓟素不影响病毒复制,但它可能通过对病毒感染引起的炎症和细胞毒性级联事件的抑制作用对病毒性肝炎有益</p><p>此外,它可以改善再生过程并使肝脏正常化酶对蛋白质合成的影响15 Lirussi和Okolicsanyi58比较水飞蓟素和熊去氧胆酸在一个相当异质的活动性肝硬化患者群体中,其中大部分为HCV阳性</p><p>在这个亚组中,据报道熊去氧胆酸没有效果血液中的平均变化在该试验中评估的化学值与两种化合物相似A水飞蓟宾 - 磷脂酰胆碱复合物,IdB 1016(240 mg,每天两次)在一项短期安慰剂对照试验研究中对20名慢性活动性肝炎患者进行了研究评估了各种生化参数,水飞蓟素组AST水平显着降低,没有一致的差异其他肝功能检查59(v)有毒和医源性肝病:中毒性肝病的临床试验稀少且质量差,但很少有人报道水飞蓟素与潜在肝毒性药物的组合可预防或减少不良反应的药理学基础水飞蓟素的使用涉及其抗氧化作用,选择性抑制库普弗细胞形成的白三烯以及其抗细胞凋亡作用5他克林是一种抗胆碱酯酶药物;用于治疗阿尔茨海默病但在许多治疗剂量的患者中,它会导致肝转氨酶值增加,妨碍有效使用Allain等[60]对轻度至中度门诊患者进行了一项为期12周的随机双盲安慰剂对照研究阿尔茨海默氏型痴呆的目的是评估水飞蓟素拮抗或预防他克林的肝毒性作用的能力首先给予水飞蓟素420毫克/天,并以40毫克/天的速度加入他克林6周,然后增加至80毫克/天当两组间血清ALT没有显着差异时水飞蓟素组的副作用尤其是胃肠道疾病的发生率要低得多</p><p>他们建议将水飞蓟素与他克林共同给药,以提高治疗初期的耐受性</p><p>结合治疗时也注意到一些有益效果抗精神病药物61许多治疗药物用于不同的适应症,如利福平cin,异烟肼(INH),吩噻嗪类药物可引起肝脏损伤,尤其是长期服用时水飞蓟素与此类潜在肝毒性药物的组合可预防此类不良反应(vi)肝脏相关死亡率:根据分析研究,主要原因肝脏相关死亡的原因是上消化道出血(UGB),肝功能衰竭或原发性肝细胞癌62.试验中报告的肝脏相关死亡率为10%,水飞蓟素为1.7%,安慰剂组显示死亡率显着降低</p><p>食管静脉曲张是肝硬化最严重的并发症之一在水飞蓟素和安慰剂组中,有一次或多次UGB没有致命结局的患者数量相似.55一项研究报告肝细胞癌(HCC)是导致死亡的原因,但是关于这方面的其他系统研究缺乏53最近的数据显示,HCC的发病率较低ilymarin治疗的患者5(vii)在糖尿病患者中:胰岛素抵抗的肝硬化患者的糖尿病导致胰岛素分泌的进行性损害以及肝胰岛素抵抗的发展导致空腹高血糖和糖尿病葡萄糖耐量特征63减少脂质过氧化产生通过水飞蓟素可以改善代谢控制并减少对这些患者内源性胰岛素的需求Velussi等人对60名正在接受水飞蓟素治疗的肝硬化糖尿病患者进行了试验</p><p>患者被随机分配接受水飞蓟素600 mg /天或不使用水飞蓟素12个月,接受标准治疗的两组均基线特征相似两组水飞蓟素治疗均显着降低每日和空腹血糖,每日糖尿,糖化血红蛋白值,丙二醛值和胰岛素需求量下降以及空腹胰岛素血症 相比之下,未经治疗的患者在试验期间的状况下降作者得出结论,水飞蓟素可能通过显着降低内源性胰岛素过量产生和外源性胰岛素给药的需要来减少细胞膜脂质过氧化和胰岛素抵抗</p><p>不良事件据报道,水飞蓟素具有非常好的作用</p><p>良好的安全性5动物和人体研究表明水飞蓟素即使以高剂量(> 1500毫克/天)给药也无毒</p><p>但是,这些剂量的通便效果可能是由于胆汁分泌和胆汁流量增加65最常见的不良反应与胃肠道如腹胀,消化不良,恶心,粪便不规则和腹泻有关</p><p>临床试验中有2%至10%的患者观察到与安慰剂相似的情况</p><p>它也会产生瘙痒,头痛,出疹,不适,虚弱三名患者报告了一些严重的不良事件</p><p>一名57岁的老太太患有严重的sym与其他两个报道病例相关的胃肠炎相关的脓毒症在摄入含有水飞蓟素的草药茶后具有过敏性66,67药物相互作用体外研究表明,较高浓度的水飞蓟素对I期和II期药物代谢酶具有抑制作用68 CYP3A4,CYP2D6和CYP2C9是这种黄酮木脂素抑制的主要酶</p><p>但是,与抑制细胞色素酶(约10摩尔)所需的相比,在药理剂量下血浆中获得的浓度相对非常低(约05皮摩尔)</p><p>报告表明水飞蓟素是肝脏UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的有效抑制剂,但其临床意义尚不清楚66但是,临床医生应采取适当的预防措施,同时开具共同给药的药物,这些药物通过相似机制代谢68,69增强葡萄糖醛酸化是一个重要阶段II肝脏解毒途径Gluc糖醛酸与毒素结合,促进它们通过胆汁从体内排出水飞蓟素可能同样促进胆红素与葡萄糖醛酸结合或抑制毒性致病性肠道细菌的γ葡萄糖醛酸酶</p><p>这可能有助于黄疸1水飞蓟素和相关黄酮木脂素的患者在体外抑制细胞色素P450同工酶的催化活性,其浓度大大超过生理上可达到的水平,并且由于水飞蓟宾的溶解度低,实际上不可能在体内达到这样的毒性浓度</p><p>因此,这些发现暗示水飞蓟素在药物方面没有副作用</p><p>预期相互作用69-71未来方向(i)抗病毒特性:可以看出对肝细胞具有抗病毒,免疫调节和抗炎作用的草药可能对慢性肝炎有用虽然,水飞蓟素不具有抗病毒作用5,phyllanthin(来自余甘amarus)和甘草甜素(来自Glycyrrhiza glabra)已被证明分别具有抗肝炎病毒B和C的抗病毒特性72,73未来有可能将保肝草药(如水飞蓟素+甘草甜素或者phyllanthin)结合起来,以达到理想的抗病毒作用</p><p> ,免疫调节和抗炎活性(ii)肝细胞癌(HCC):丙型肝炎病毒(HCV)最受关注的领域之一是HCC69的风险有趣的是,水飞蓟素治疗人群中HCC的发病率较低5(iii)Co- HIV感染:HIV和HCV合并感染似乎进展得更快,导致肝病风险增加,尤其是更快速进展为肝硬化72单独或联合使用水飞蓟素可能有助于阻止疾病进展(iv)疟疾的组织期:实验研究中的水飞蓟素在伯氏疟原虫诱导的桅杆肝脏改变中表现出显着的保肝活性omys natalensis14将来,肝保护草药可能在疟疾的组织阶段有用(v)虽然水飞蓟素似乎几乎没有副作用,但尚不清楚它是否与干扰素,利巴韦林,拉米夫定或其他常规治疗相互作用</p><p>乙型肝炎或C75(vi)化学保护和抗癌剂:水飞蓟素作为一种化学保护和抗癌剂越来越明显它抑制许多化学物质的致癌作用 Silybin通过亚硝胺显着降低了膀胱肿瘤的发生率,并通过过氧化苯甲酰或12-O-十四烷基佛波醇-13-乙酸盐显着降低皮肤致癌作用</p><p>各种促有丝分裂,信号传导和细胞周期调节因子受水飞蓟宾调节,可能在受体水平本身起作用20(vii) )癌症的辅助治疗:水飞蓟素在接受6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤的早幼粒细胞白血病的情况下保护肝脏通过800毫克水飞蓟素成功治疗肝毒性并且联合治疗没有任何副作用70该药物可能有助于顺铂诱导肾毒性,阿霉素诱导细胞凋亡76并更好地遵守HIV药物77(viii)神经保护和神经活性:水飞蓟素可用于治疗和预防某些神经退行性和神经毒性过程,部分原因是抗氧化活性,可能是由于水飞蓟素抑制的一些未知机制TNF-α和减少的生产引起小胶质细胞激活的诱导型一氧化氮合成酶78进一步的水飞蓟素可能有助于保护原代海马神经元免受氧化应激诱导的细胞凋亡和对导致脑炎的持续性病毒感染的神经调节作用70(ix)其他活动:水飞蓟素可用于终末期糖尿病肾病但是有关人体糖尿病的有益特性需要更多的研究它可能对胺碘酮,阿霉素和其他蒽环类心脏毒性药物等毒性药物具有保护作用.70它可以防止紫外线照射,预防光致癌物质,并可能抑制P-糖蛋白(P-gp)通过对P-gp77等膜外排蛋白起作用,增加对癌症和细菌感染治疗的易感性</p><p>通过胆固醇转运脂蛋白的抗氧化保护可能具有抗动脉粥样硬化活性</p><p>水飞蓟宾的新衍生物有望满足各种挑战70结论水飞蓟素是一种用于治疗不同肝脏疾病的药物,因为它具有口服效果,良好的安全性,在印度可用,最重要的是价格实惠它已经确立了恢复肝功能和肝细胞再生的功效</p><p>优于聚醚的配方,因为它具有更好的标准化,质量控制,不受重金属和微生物毒素的污染,水飞蓟素可作为保护肝脏以外其他器官的新方法取得突破</p><p>参考文献1 Luper SA审查用于治疗的植物肝脏疾病:第1部分Altern Med Rev 1998; 3:410-21 2 Schuppan D,Jia J,Brinkhaus B,Hahn EG用于肝脏疾病的草药产品:新千年肝病学的一项治疗挑战; 30:1099-104 3 Wagner H,Diesel P,Seitz M来自水飞蓟(Silybum marianum Gaertn Arzneimittelforschung)的水飞蓟素的化学和分析1974; 24:466-71 4 Flora K,Hahn M,Rosen H,Benner K奶蓟(Silybum marianum)用于治疗肝病J Gastroenterol 1998; 93:139-43 5 Sailer R,Meier R,Brignoli R水飞蓟素在治疗肝脏疾病中的用途药物2001; 61:2035-63 6 Sonnenbichler J,Zetl I黄酮木脂素水飞蓟宾对大鼠肝脏中RNA,蛋白质和DNA合成的生化作用Progr \ Clin Biol Res 1986; 213:319-31 7 Vailati A,Aristia L,Sozze E,Milani F,Inglese V,Galenda P,等随机开放研究IdB 1016短期疗程在病毒性或酒精性肝炎患者中的剂量 - 效应关系Fitoterapia 1993; 64:219-31 8 Thakur SK水飞蓟素 - 一种保肝剂Gastroenterol Today 2002; 6:78-82 9 Morazzoni P,Montalbetti A,Malandrino S大鼠中硅氧化物和水飞蓟素的比较药代动力学Eur J Drug Metab Pharmacokinel 1993; IS:289-97 10 Schandalik R,Gatti G,Perucca E胆囊切除术患者服用硅氧烷和水飞蓟素后胆汁中水飞蓟宾的药代动力学Arzneimittelforschung 1992; 42:964-8 11 Weyhenmeyer R,Mascher H,Birkmayer J使用新的立体定向分析研究水飞蓟宾非对映异构体的药代动力学的剂量 - 线性.Int J Clin Pharmacol Tlu-r Toxicol 1992; 30:134-8 12 Lorenz D,Lucker PW,Mennicke WH,Wetzelsberger N水飞蓟素在人血清和胆汁中的药代动力学研究方法发现Exp Clin Pharmacol 1984:6:655-61 13 Barzaghi N,Crema F,Gatti G,Pifferi G ,Perucca E. 在健康人类受试者中对Idb 1016(一种水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物)的药代动力学研究Eur J Drug Meta Pharmacokinet 1990; 15:333-8 14 Carducci R,Armellino MF,Volpe C,Basile G,Caso N,Apicella A,et al Silibinin and acute poisoning with Amanita phalloides Minerva Anestesiol 1996; 62:187-93 15 Srivastava S,Srivastava AK,Srivastava S,Patnaik GK,Dhawan BN picroliv和水飞蓟素对大鼠肝再生的影响Indian J Pharmacol 1994; 26:19-22 16 Srivastava S,Srivastava AK,Patnaik GK,Dhawan BN picroliv对大鼠肝再生的影响Fitoterapia 1996; 67:252- 6 17 Sonnenbitchler J,Goldberg M,Hane L,Madubunyi I,Vogl S,Zetl I水飞蓟宾对部分肝切除的大鼠肝脏中DNA合成的刺激作用:肝细胞瘤和其他恶性细胞系中的无应答Biochem Pharmacol 1986; 35:538-41 18 Schopen RD,Lange OK,Panne C寻找新的治疗原则体验肝脏治疗剂legalon Medical Welt 1969; 20:888-93 19 Sherlock S,Dooley J肝脏和胆道系统疾病第11版牛津:Blackwell Scientific Publications; 2002 p 322-56 20 Subramonium A,Pushpangadan P开发用于肝脏疾病的植物药物印度J Pharmacol 1999; 31:166-75 21 Sharma A,Chakraborti KK,Handa SS与水飞蓟素Fitoterapia 1991相比,一些印度草药配方的抗肝毒活性; 62:229-35 22 Muriel P,Mourelle M水飞蓟素预防急性CCl ^ sub 4 ^肝损伤的膜改变J Appl Toxicol 1990; 10:275-9 23 Favari L,Perez-Alvarez V秋水仙素和水飞蓟素对大鼠CCl ^ sub 4 ^慢性肝损伤的比较作用Arch Med Res 1997; 28:11-7 24 Ramellini G,Meldolesi J水飞蓟素对肝脏的保护作用:对离体大鼠肝细胞的体外作用Arzneimittelforschung 1976; 26:69-73 25 Shukla B,Visen PKS,Patnaik GK,Dhawan BN穿心莲内酯在大鼠和豚鼠中的利胆作用Planta Med 1992; 58:146-9 26 Renganathan A Pharmaco实验动物中穿心莲内酯的动态特性MD论文药理学本地治里:本地治里大学Jawaharlal研究生医学教育与研究所(JIPMER); 1999 27 Campos R,Garrido A,Guerra R,Valenzuela A Silybin dihemisuccinate可保护大鼠肝脏中对乙酰氨基酚诱导的谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化作用Planta Med 1989; 55:417-9 28 Neuman MG,Cameron RG,Haber JA,Katz GG,Malkiewicz IM,Shear NH诱导细胞色素P4502E1增强甲氨蝶呤诱导的肝细胞毒性Clin Biochem 1999; 32:519-36 29 Deak G,Muzes G,Lang I,Nekam K,Gonzalez-Cabello R,Gergely P,et al两种生物类黄酮对体外某些细胞免疫反应的影响Acta Phsiol Hung 1990; 76:113-21 30 Wang M,Grange LL,Tao J水飞蓟草制剂对乙醇诱导的肝损伤的保护作用Fitoterapia 1996; 67:167-71 31 Saraswat B,Visen PKS,Patnaik GK,Dhawan BN穿心莲内酯对半乳糖胺诱导的肝毒性的影响Fitoterapia 1995; 66:415-20 32 Datta S,Sinha S,Bhattacharya P草药蛋白CI-1的肝保护活性,从Cajanus indicus中纯化,对抗分离的大鼠肝细胞中的α-半乳糖胺HCl毒性Phtother Res 1999; 13:508-12 33 PullaReddy A,Lokesh BR姜黄素和丁子香酚对大鼠铁致肝毒性的影响毒理学1996; 107:39-45 34 Bhattacharya A,Ramanathan M,Ghosal,Bhattacharya SK Withania somnifera glycowithanolides对铁诱导的大鼠血液毒性的影响Phytother Res 2000; 14:568-70 35 Desplaces A,Choppin J,Vogel G水飞蓟素对实验性phalloidine中毒的影响Arzneimittelforschung 1975; 25:89-96 36 Vogel G,Tuchweber B,Trost W水飞蓟宾对鹅膏毒蕈中毒的保护Toxicol Appl Pharmacol 1984; 73:355-62 37 Wu CG,Chamuleau RA,Bosch KS水飞蓟素对缺血诱导的大鼠肝损伤的保护作用Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1993; 64:259-63 38 Kropacova K,Misurova E,Hakova H水飞蓟素对潜伏性肝损伤发展的保护和治疗作用Radiais Biol Radioecol 1998; 38:411-5 39 Kosina P,Kren V,Gebhardt R,Grambal F,Ulrichova J,Walterova D水飞蓟宾糖苷的抗氧化性质Phytother Res 2002; 16:S33-9 40 Miguez MP,Anundi I Sainz-Pardo LA,Lindros KO 水飞蓟素的肝保护机制:没有证据涉及细胞色素P4502E1 Chem Biol Interact 1994; 91:51-63 41 Miller AL抗氧化剂黄酮类化合物:结构,功能和临床用途Altern Med Rev 1996; 1:103-11 42 Wiseman H膳食对膜功能的影响:防止氧化损伤和疾病的重要性J Nutr Biochem 1996; 7:2-5 43 Dehmlow C,Eahard J,Goot HD对库普弗细胞的抑制作为水飞蓟宾肝脏保护作用的一种解释,Hepatology 1996; 23:749-54 44 Saliou C,Rihn B,Cillard J,Okamoto T,Packer L HepG2 FEBS Lett 1998中黄酮类肝脏保护剂水飞蓟素对NF-κB活化的选择性抑制作用; 440:8-12 45 Johnson VJ,Osuchowski MF,He Q,Sharma RP对BALB / c小鼠中天然抗氧化剂黄酮类化合物,水飞蓟素的生理反应:II胸腺分化的改变与c-mvc基因表达的变化相关Planta Med 2002; 68:961- 5 46 Gebhardt R氧化应激,植物来源的抗氧化剂和肝纤维化Planta Med 2002; 68:289-96 47 Munter K,Mayer D,Faulstich H大鼠肝细胞运输系统的特征:用竞争性和非竞争性的鬼笔环肽转运抑制剂进行研究Biochem Biophys Acta 1986; 860:91-8 48 Faulstich H,Jahn W,Wieland T Silybin对灌注大鼠肝脏中amatoxin摄取的抑制作用Arzneimittelforschung 1980; 30:452-4 49 Aldersley MA,O'Grady JG肝脏疾病:特征和适当的管理药物1995; 49:83-102 50 Salmi HA,Sarna S水飞蓟素对肝脏化学,功能和形态学改变的影响双盲对照研究Scand J Gastroenterol 1982; 17:517- 21 51 Feher I,Deak G,Muzes G水飞蓟素治疗慢性酒精性肝病的肝脏保护作用OrvHetil 1989; 130:2723-7 52 Trinchet IC,Coste T,Levy VG用水飞蓟素治疗酒精性肝炎116例患者的双盲对照研究Gastroenterol Clin Biol 1989; 13:120-4 53 Varga M,Buris L,Fodor M在保肝水飞蓟素Blutalkohol的影响下,人体内的乙醇消除1991; 28:405- 8 54 Ferenci P,Dragosics B,Dittrich H,Frank H,Benda L,Lochs H等人肝硬化患者水飞蓟素治疗的随机对照试验J Hepatol 1989; 9:105-13 55 Pares A,Planas R,Torres M,Caballera J,Viver JM,Acero D,et al水飞蓟素对酒精性肝硬化患者的影响:受控双盲随机和多中心试验的结果J Hepatol 1998; 28:615-21 56 Lucena MI,Andrade RJ,De la Cruz JP,RodriguezMendizabal M,Blanco E,Sanchez de la Cuesta F水飞蓟素MZ-80对酒精性肝硬化患者氧化应激的影响随机双盲结果安慰剂对照临床研究Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40:2-8 57 Enjalbert F,Rapior S,Nouguier-Soule J,Guillon S,Amouroux N,Cabot C amatoxin中毒治疗:20年回顾性分析J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40:715-57 58 Lirussi F,Okolicsanyi L九十年代的细胞保护:熊去氧胆酸和水飞蓟素在慢性肝病中的经验Acta Physiol Hung 1992; 80:363-7 59 Buzzelli G,Moscarella S,Giusti A,Duchini A,Marena C,Lampertico MA关于水飞蓟宾 - 磷脂酰胆碱复合物(IdB 1016)在慢性活动性肝炎中的肝脏保护作用的初步研究Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993 ; 31:456-60 60 Allain H,Schuck S,Lebreton S,Strenge-Hesse A,Braun W,Gandon JM,et al aminotransferase levels and silymarin in de novo tacrine-treating patients with alzheimer's disease Dement Ceriatr Cogn Disord 1999; 10:181-5 61 Saba P,Galeone F,Salvadorini F水飞蓟素对精神药物引起的慢性肝病的治疗作用Gszz Med Ital 1976; 135:236-51 62 Khan MH,Farrell GC,Byth K,Lin R,Weltman M,George J,et al哪些丙型肝炎患者会出现肝脏并发症</p><p> Hepatolgy 2000; 31:513-20 63 Petrides AS,Vogt C,Schulze-Berge D,Matthews D,Strohmeyer G肝硬化中葡萄糖耐受不良和糖尿病的发病机制Hepatologv 1994; 19:616-27 64 Velus \ si M,Cernigoi AM,De Monte A,Dapas F,Caffau C,Zilli M长期(12个月)用抗氧化药物(水飞蓟素)治疗对高胰岛素血症有效,外源性胰岛素需要和肝硬化糖尿病患者的丙二醛水平J Hepatol 1997; 26:871-9 65水飞蓟(奶蓟) Alt Med Rev 1999; 4:272- 4 66 Jacobs PB,Dennehy C,Ramirez G,Sapp J,Lawrence VA Milk蓟用于治疗肝脏疾病:系统评价和荟萃分析Am J Med 2002; 113:506-15 67不良反应咨询委员会对草药乳蓟(水飞蓟(Silybum marianum))的不良反应Med J Aust 1999; 170:218-9 68 Sridar C,Goosen T,Kent UM,Williams JA,Hollenberg PF Silybin使细胞色素P450 3A4和2C9失活并抑制主要的肝葡萄糖醛酸基转移酶药物Metab Dispos 2004; 32:587-94 69 Zuber R,Modriansky M,Dvorak Z,Rohovsky P,Ulrichova J,Simanek V,et al the Silybin and its congeners on human liver microsomal cytochrome P450 activities Phytother Res 2002; 16:632- 8 70 Kren V,Walterova D Silybin和水飞蓟素 - 新效应和应用Biomed Papres 2005; 149:29-41 71 Kosina P Maurel P,Ulrichova J,Dvorak Z水飞蓟宾及其糖苷对人肝细胞原代培养物中细胞色素P450 1A2和3A4表达的影响J Biochem Mol Toxicol 2005; 19:149-53 72 Patrick L丙型肝炎:流行病学和补充/替代医学治疗的回顾Altern Med Rev 1999; 4:220-38 73 Jayaram S,Thyagarajan SP通过Phyllanthus amarus抑制亚历山大细胞分泌HBsAg印度J Pathol Microbiol 1996; 39:211-5 74 Chander R,Kapoor NK,Dhawan BN水飞蓟素对感染伯氏疟原虫的Mastomys natalensis肝损伤的肝保护活性Indian J Med Res 1989; 90:472-7 75 Mayer KE,Myers RP,Lee SS水飞蓟素治疗病毒性肝炎:系统评价J病毒性肝炎2005; 12:559-67 76 Tyagi AK,Agarwal C,Chan DCF,Agarwal R水飞蓟宾与常规细胞毒性剂阿霉素,顺铂和卡铂对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB468细胞的协同抗癌作用Oncol Rep 2003; 11:493-9 77 Piscitelli SC,Formentini E,Burstein AH,Alfaro R,Jagannatha S,Falloon J奶蓟对健康志愿者中indinavir药代动力学的影响Pharmacotherapy 2002; 22:551-6 78 Wang MJ,Lin WW,Chen HL,Chang YH,Ou HC,Kuo JS,et al Silymarin通过抑制小胶质细胞激活来保护多巴胺能神经元免受脂多糖诱导的神经毒性的影响Eur J Neurosci 2002; 16:2103-12 SC Pradhan&C Girish药理学系,贾瓦哈拉尔研究生医学教育与研究研究所印度本地治里2005年10月19日收到转载请求:SC Pradhan博士,贾瓦哈拉尔研究生医学教育研究所药理学系教授Research,Pondicherry 605006,India电子邮件:

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